理解基因是如何在分子水平上調控的是現(xiàn)代生物學的核心挑戰(zhàn)。這種復雜的機制主要是由轉錄因子、DNA調控區(qū)和表觀遺傳修飾(改變?nèi)旧|結構的化學改變)之間的相互作用驅動的。細胞基因組的一組表觀遺傳修飾被稱為表觀基因組。
在剛剛發(fā)表在《自然遺傳學》上的一項研究中，來自羅馬EMBL的哈克特小組的科學家們開發(fā)了一個模塊化的表觀基因組編輯平臺——一個在基因組的任何位置編程表觀遺傳修飾的系統(tǒng)。該系統(tǒng)允許科學家研究每種染色質修飾對轉錄的影響，基因被復制到mRNA以驅動蛋白質合成的機制。
染色質修飾被認為有助于調節(jié)關鍵的生物過程，如發(fā)育、對環(huán)境信號的反應和疾病。
為了了解特定染色質標記對基因調控的影響，以前的研究已經(jīng)繪制了它們在健康和患病細胞類型基因組中的分布。通過將這些數(shù)據(jù)與基因表達分析和干擾特定基因的已知影響相結合，科學家們將這些功能歸因于這些染色質標記。
然而，染色質標記和基因調控之間的因果關系已被證明難以確定。挑戰(zhàn)在于剖析參與這種調控的許多復雜因素的個體貢獻-染色質標記，轉錄因子和調控DNA序列。
哈克特集團的科學家們開發(fā)了一種模塊化的表觀基因組編輯系統(tǒng)，可以精確地對基因組中任何期望區(qū)域的9個生物學上重要的染色質標記進行編程。該系統(tǒng)基于CRISPR——一種廣泛使用的基因組編輯技術，使研究人員能夠高精度和準確地改變特定的DNA位置。
這種精確的擾動使他們能夠仔細剖析染色質標記及其生物效應之間的因果關系。這組科學家還設計并使用了一個“報告系統(tǒng)”，使他們能夠在單細胞水平上測量基因表達的變化，并了解DNA序列的變化如何影響每個染色質標記的作用。他們的研究結果揭示了一系列重要的染色質標記在基因調控中的因果作用。
例如，研究人員發(fā)現(xiàn)了H3K4me3的新作用，H3K4me3是一種染色質標記，以前被認為是轉錄的結果。他們觀察到，如果人為地將H3K4me3添加到特定的DNA位置，它本身實際上可以增加轉錄。“這是一個非常令人興奮和意想不到的結果，出乎我們的意料，”哈克特集團的博士后、該研究的首席科學家克里斯蒂娜·波利卡皮(Cristina Policarpi)說。“我們的數(shù)據(jù)指向一個復雜的調節(jié)網(wǎng)絡，其中多個控制因素相互作用來調節(jié)給定細胞中的基因表達水平。這些因素包括染色質的原有結構、潛在的DNA序列以及在基因組中的位置。”
哈克特和他的同事們目前正在探索通過一個有前途的初創(chuàng)企業(yè)來利用這項技術的途徑。下一步將是通過大規(guī)模靶向不同細胞類型的基因來確認和擴展這些結論。染色質標記如何影響基因多樣性和下游機制的轉錄，也有待澄清。
EMBL羅馬團隊負責人Jamie Hackett說:“我們的模塊化表觀遺傳編輯工具包構成了一種新的實驗方法，可以解剖基因組和表觀基因組之間的相互關系。”“該系統(tǒng)可以在未來用于更精確地了解表觀基因組變化在發(fā)育過程中影響基因活性和人類疾病中的重要性。另一方面，該技術還解鎖了以高度可調的方式編程所需基因表達水平的能力。這是精確健康應用的一個令人興奮的途徑，可能在疾病環(huán)境中證明是有用的。”
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5） | 
