一項新的研究顯示，對一種名為PD-1的免疫細(xì)胞表面受體的工作原理的深入了解，揭示了如何加強(qiáng)限制其作用的治療，以提高其抗癌效果。同樣的發(fā)現(xiàn)也支持了自身免疫性疾病的實驗性治療策略，在這種疾病中，免疫系統(tǒng)攻擊身體，因為刺激PD-1的作用，而不是限制它，可能會阻止過度活躍的免疫反應(yīng)。
這項研究由紐約大學(xué)朗格尼健康中心珀爾馬特癌癥中心和牛津大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)表在3月8日的《科學(xué)免疫學(xué)》在線雜志上。
研究結(jié)果圍繞人體的免疫系統(tǒng)展開，免疫系統(tǒng)會攻擊病毒感染的細(xì)胞和癌細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞。為了使正常細(xì)胞免受免疫攻擊，該系統(tǒng)使用“檢查點”，即免疫細(xì)胞(包括T細(xì)胞)表面的傳感器，當(dāng)它們接收到正確的信號時，可以關(guān)閉或抑制它們的激活。免疫系統(tǒng)將腫瘤識別為異常，但癌細(xì)胞可以劫持檢查點來關(guān)閉免疫反應(yīng)。
其中最重要的檢查點是一種叫做程序性細(xì)胞死亡受體1 (PD-1)的蛋白質(zhì)，它被一種叫做檢查點抑制劑的相對較新的藥物關(guān)閉，使腫瘤再次“可見”免疫攻擊。該研究的作者說，這類藥物至少對三分之一的各種癌癥患者有一定的療效，但該領(lǐng)域正在迫切尋求改善其療效和范圍的方法。
與此同時，PD-1信號在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和1型糖尿病等自身免疫性疾病中被減慢，因此不受控制的免疫細(xì)胞的行為會產(chǎn)生炎癥，損害組織。刺激PD-1的激動劑現(xiàn)在在臨床試驗中顯示出希望。
許多免疫檢查點是T細(xì)胞表面的受體，它們的作用是將來自細(xì)胞外部的對接信息翻譯到細(xì)胞內(nèi)受體的信號部分。連接PD-1細(xì)胞外部分和細(xì)胞內(nèi)部分的是跨膜段。許多免疫受體成對發(fā)揮作用，稱為二聚體，但迄今為止，PD-1一直被認(rèn)為是單獨發(fā)揮作用，而不是以二聚體的形式發(fā)揮作用。
研究結(jié)果表明，PD-1通過其跨膜段的相互作用形成二聚體。研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)與其他免疫受體形成鮮明對比，后者通常通過細(xì)胞外的受體部分形成二聚體。
進(jìn)一步的小鼠免疫細(xì)胞測試表明，鼓勵PD-1形成二聚體，特別是在跨膜區(qū)域，而不是在其外部或內(nèi)部區(qū)域，增加了其抑制T細(xì)胞活性的能力，而減少跨膜二聚體則降低了PD-1抑制免疫細(xì)胞活性的能力。
“我們的研究表明，PD-1受體作為二聚體的最佳功能是由T細(xì)胞表面跨膜區(qū)域內(nèi)的相互作用驅(qū)動的，這與PD-1是單體的學(xué)說相反，”該研究的首席研究員、內(nèi)科醫(yī)生兼科學(xué)家Elliot Philips博士說。
“我們的研究結(jié)果為PD-1免疫細(xì)胞蛋白的分子工作提供了新的見解，PD-1免疫細(xì)胞蛋白已被證明對當(dāng)前一代抗癌免疫療法的發(fā)展至關(guān)重要，并且在設(shè)計和開發(fā)下一代自身免疫性疾病免疫療法中被證明是必不可少的，”研究共同高級研究員和癌癥免疫學(xué)家Jun Wang博士說。
“我們的目標(biāo)是利用我們對PD-1功能的新知識來確定是否削弱其二聚化或配對，有助于使抗癌免疫療法更有效，同樣重要的是，看看加強(qiáng)其二聚化是否有助于設(shè)計激動劑藥物，使過度活躍的T細(xì)胞平靜下來，抑制自身免疫性疾病中的炎癥，目前，研究工作集中在加強(qiáng)PD-1與其配體或信號分子的相互作用上，這些分子參與抑制T細(xì)胞的作用。共同高級研究員和結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Xiang-Peng Kong博士說。
“我們的新研究表明，設(shè)計更好的藥物的努力應(yīng)該集中在增加或減少PD-1的二聚化來操縱T細(xì)胞功能，”Kong說。
該研究的其他發(fā)現(xiàn)之一是，跨膜段氨基酸結(jié)構(gòu)的單一變化可以增強(qiáng)或減弱PD-1在免疫反應(yīng)中的抑制功能。該團(tuán)隊計劃進(jìn)一步研究PD-1抑制劑和激動劑，看看他們是否可以定制他們所說的更有效的“合理設(shè)計”治療癌癥和自身免疫性疾病的方法。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3） | 
