2024年2月1日，北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科栗占國、胡凡磊教授團隊和清華大學(xué)生命學(xué)院免疫所劉萬里教授團隊在風(fēng)濕病領(lǐng)域TOP 1期刊《風(fēng)濕病年鑒》（Annals of the Rheumatic Diseases，IF：27.4）發(fā)表題為《TNF-α引起B(yǎng)10細胞炎性轉(zhuǎn)變促進類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病》的研究論文。
研究發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中B10細胞數(shù)量降低，并發(fā)生炎性轉(zhuǎn)變，分泌促炎因子IFN-γ和IL-17A，而抑炎因子IL-10產(chǎn)生明顯減少，且此類炎性B10細胞的比例和數(shù)量與RA患者臨床嚴重程度呈現(xiàn)明顯正相關(guān)；RA患者中高表達的TNF-α是調(diào)控B10細胞數(shù)量和功能的核心調(diào)控因子，TNF-α通過抑制B10細胞分化所需元件SHIP-1而破壞B10細胞的穩(wěn)定性和分化；靶向TNF-α的生物制劑可以恢復(fù)B10細胞的免疫抑制表型，從而發(fā)揮針對RA的治療效果，為藥王TNF-α生物制劑在自身免疫病領(lǐng)域靶向治療的巨大成功提供了新的免疫學(xué)解釋。
RA是一種高致殘性自身免疫病，以慢性破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕卣?，并涉及全身多個臟器。目前，我國有超過500萬的RA患者，但其發(fā)病機制尚不完全清楚。靶向TNF-α的生物制劑具有顯著的RA治療效果，素有藥王之稱，但部分患者會出現(xiàn)藥物抵抗。因此，探究RA發(fā)病機制以及TNF-α靶向生物制劑的治病機理是臨床免疫學(xué)以及基礎(chǔ)免疫學(xué)關(guān)注的重點和難點問題。
識別自身抗原的自反應(yīng)性B細胞的異?；罨蚏A的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其突破免疫耐受后產(chǎn)生的一系列自身抗體是RA疾病的生物標(biāo)志物。臨床治療方面，應(yīng)用CD20單抗清除B細胞可以發(fā)揮顯著的治療效果，進一步證實自反應(yīng)性B細胞在RA發(fā)病中的地位。
近些年來，與自身免疫病相關(guān)的一些新的B細胞亞群不斷被鑒定，包括但不限于年齡相關(guān)B細胞（Science 383:413-421, 2024；Ann Rheum Dis 81:1504-1514, 2022），亮氨酸t(yī)RNA合成酶2高表達的B細胞（Immunity 55:1067-1081, 2022），非典型記憶性B細胞（Ann Rheum Dis 78:1090-1100, 2019），分泌IFN-γ、IL-17A等炎性細胞因子的B細胞（Cell Res 24:161–76, 2014; Nat Immunol 14:514–22, 2013; Signal Transduct Target Ther 7:105, 2022）等。分泌IL-10的B細胞又被稱為調(diào)節(jié)性B10細胞，是目前功能較為明確，研究較為透徹，跟自身免疫病較為相關(guān)的一類調(diào)節(jié)性B細胞亞群（J Immunol. 199:3063-3073, 2017；Am J Pathol. 180:2375-85, 2012；J Immunol. 184:3321-3325, 2010）。在小鼠中，B10細胞的表面標(biāo)志物已經(jīng)被鑒定，目前公認CD19+CD5+CD1dhi的B細胞具有明確的B10細胞表型和功能；在人體中，CD19+CD27+CD24hi的B細胞被認為具備B10細胞的特征。然而B10細胞的關(guān)鍵調(diào)控因子及其分子機制并不清楚。
圍繞上述問題，論文作者通過RA患者隨訪隊列建立，RA患者臨床標(biāo)本檢測，一系列基因敲除小鼠免疫分析，單細胞及轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析，以及針對關(guān)鍵因子的生化分子實驗等，證實RA患者B10細胞數(shù)量降低，并且留存的B10細胞展現(xiàn)炎性轉(zhuǎn)變，分泌促炎因子例如IFN-γ和IL-17A，而降低抑炎因子IL-10產(chǎn)生，且此類炎性B10細胞的比例與RA病情呈正相關(guān)。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，RA患者高表達的TNF-α是調(diào)控B10細胞數(shù)量和功能的關(guān)鍵因子。TNF-α抑制B10細胞的糖酵解，從而抑制其增殖；TNF-α引起B(yǎng)10細胞炎性轉(zhuǎn)變，上調(diào)分泌IFN-γ和IL-17A。針對RA患者外周血單細胞數(shù)據(jù)庫的分析，進一步揭示RA患者的炎性B10細胞在趨化因子通路、IL-17信號通路、TLR信號通路、破骨細胞分化通路等過度活化。針對B10細胞的轉(zhuǎn)錄組測序篩選及進一步分子機制研究揭示，TNF-α可以抑制論文作者前期鑒定的B10細胞免疫分化所需元件SHIP-1（J Immunol. 199:3063-3073, 2017），從而破壞B10細胞的穩(wěn)定性和免疫分化。更為重要的是，隨訪隊列研究發(fā)現(xiàn)，接受靶向TNF-α的生物制劑治療后的RA患者，其體內(nèi)B10細胞的水平顯著升高，而且B10細胞的炎性狀態(tài)也被逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)IL-10分泌這一重要免疫抑制表型，從而緩解RA患者癥狀。
綜上，本論文進一步促進了對于B細胞尤其是B10細胞在自身免疫病中的作用及機制的認識。本論文揭示了TNF-α的靶向生物制劑針對RA疾病能發(fā)揮臨床治療效果的免疫學(xué)新機制，該機制也值得在TNF-α抑制劑發(fā)揮治療作用的其他自身免疫病中進行進一步檢驗。更重要的是，雖然有臨床前研究顯示，體外擴增的B10細胞可以用于治療RA及多發(fā)性硬化等疾病，我們的研究結(jié)果提示，應(yīng)用自體擴增的B10細胞用于臨床治療RA等自身免疫疾病需要非常謹慎，它們可能因為發(fā)生炎性轉(zhuǎn)變而促進疾病的進展。
論文原文鏈接：
https://ard.bmj.com/content/early/2024/02/01/ard-2023-224878
北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科/風(fēng)濕免疫研究所胡凡磊研究員和北京大學(xué)首鋼醫(yī)院風(fēng)濕免疫科石連杰副教授為論文的共同第一作者，北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科/風(fēng)濕免疫研究所栗占國教授、胡凡磊研究員和清華大學(xué)生命學(xué)院免疫學(xué)研究所劉萬里教授為論文的共同通訊作者。
該研究得到國家自然科學(xué)基金重點和面上項目、北京市科委專項、北京市風(fēng)濕免疫重點實驗室、北大-清華生命科學(xué)中心（CLS）以及天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室等基金的資助。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2） | 
