西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員近日確定了紅細(xì)胞中一種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)，以及它如何與藥物相互作用。這項(xiàng)研究的成果于9月7日發(fā)表在《Nature Structural & Molecular Biology》雜志上，也許會(huì)有助于靶向藥物的開(kāi)發(fā)。
陰離子交換蛋白1（AE1）是紅細(xì)胞中主要的碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它調(diào)節(jié)pH值以及肺部與組織之間的CO2轉(zhuǎn)運(yùn)。以往的研究鑒定了它在紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的作用，但它如何與底物結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)以及藥物如何抑制，目前還不清楚。
在此次研究中，研究團(tuán)隊(duì)深入解析了AE1的底物結(jié)合和抑制機(jī)制。通訊作者、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院藥理科學(xué)系助理教授Daniel Wacker博士表示：“我們的研究結(jié)果讓人們對(duì)碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的工作機(jī)理有了詳細(xì)的了解，而新發(fā)現(xiàn)的化合物為研究包括溶血性貧血在內(nèi)的紅細(xì)胞相關(guān)疾病打開(kāi)了大門(mén)。”
盡管碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與了人體生理學(xué)的多個(gè)方面，包括調(diào)節(jié)pH值，將酸度保持在特定范圍內(nèi)，但目前對(duì)這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的了解并不多。
利用低溫電子顯微鏡，研究人員確定了AE1本身、與碳酸氫鹽結(jié)合以及與抑制劑結(jié)合狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了底物識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)的重要分子特征。有了這些信息，研究人員利用計(jì)算機(jī)模擬分析了可能與底物結(jié)合位點(diǎn)相互作用的數(shù)百萬(wàn)種化合物。
研究人員通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的配體篩選進(jìn)一步探究了底物結(jié)合位點(diǎn)，并鑒定出一種AE1抑制劑。AE1也是溶質(zhì)載體（SLC）蛋白家族中的成員之一。
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院神經(jīng)遺傳學(xué)教授Bin Zhang博士表示：“此項(xiàng)研究證明了我們有望為其他溶質(zhì)載體蛋白開(kāi)發(fā)有醫(yī)學(xué)潛力的新型抑制劑，這一蛋白家族在藥物開(kāi)發(fā)中的重要性日益凸顯。”
接下來(lái)，研究人員計(jì)劃將他們的研究范圍擴(kuò)展到與多種疾病相關(guān)的其他SLC蛋白，包括神經(jīng)退行性疾病、精神疾病和癌癥。
“這項(xiàng)研究為利用原子水平的見(jiàn)解來(lái)快速開(kāi)發(fā)SLC蛋白的藥物分子鋪平了道路，”西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院藥理科學(xué)系副教授Avner Schlessinger博士說(shuō)。
這篇論文的題目是“Substrate binding and inhibition of the anion exchanger 1 transporter”。
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